Кисспептин је откривен 1996. Његов физиолошки значај постао је очигледан када су научници открили да кисспептин делује тако што се везује за и активира свој рецептор, КИСС1Р. КИСС1Р сигнални пут се сматра важним узводним регулатором осе хипоталамус-хипофиза-гонада.
Студије су показале да континуирана примена кисспептина може да поврати пулсирајућу секрецију лутеинизирајућег хормона, што сугерише да узводни КИСС1Р може бити боља мета за лечење репродуктивних болести. Примена КП-10 се показала ефикасном у лечењу репродуктивних поремећаја на животињским моделима, али се овај ендогени лиганд лако метаболички разграђује. Стога је развој ефикаснијих и стабилнијих агониста који циљају КИСС1Р тренутно фокус истраживања. Да би превазишли деградацију и брзо уклањање кисспептина у телу, медицински хемичари су развили аналоге кисспептина-10 као што је ТАК-448. Ова једињења показују бољу биолошку активност и дуже трајање деловања од кисспептина.
Ова студија је открила критичну улогу периферне петље КИСС1Р у активацији рецептора. Овај налаз је потврђен симулацијама молекуларне динамике и студијама функционалних мутација. Студија је открила разлог зашто је ТАК-448 супериорнији од КП-10 у ефикасности активације, пружајући основу за рационалну оптимизацију КП-10 аналога. Штавише, ТМ6 регион КИСС1Р показује јединствено угаоно одступање на медијалној страни рецептора у поређењу са другим Гк-спрегнутим рецепторима. Ово је упадљива карактеристика у везивању КИСС1Р са Гк протеинима. Даље, студија је предложила важност ТМ5-ИЦЛ3-ТМ6 региона рецептора у низводном Гк спајању. КП-10 и ТАК-448 усвајају сличне конформације у џепу КИСС1Р који се везује за лиганд. Њихови начини везивања откривају да специфични остаци имају важне ефекте на препознавање лиганда и активацију рецептора.
Горе наведене структурне студије постављају основу за истраживање молекуларног механизма препознавања КИСС1Р пептидног лиганда, активације рецептора и његовог спајања са Гк протеином. Ови структурални и функционални резултати истраживања пружају увид у изазове у области репродукције и лечења рака.
